動植物內源有毒成份及其產生的機理？

食品毒理學基本知識與安全性評價概述

第一節概述
一、毒理學的歷史沿革及其發展
毒理學（toxicology）是一門既老又新的學科，是研究化學、物理、生物等因素對機體負面影響的科學。其起源可追溯到數千年前，古代人類應用動物毒汁或植物提取物用以狩獵、戰爭或行刺，如我國用作箭毒的****就已經為毒理學的形成奠定了基礎。隨著歐洲工業生產的發展，勞動環境的惡化，發生了各種職業中毒。學者們在研究職業中毒過程中促進了毒理學的發展。20世紀50年代由於社會生產的快速發展，大量化學物進入人類環境，這些外源化學物對生物界、尤其是對人類的巨大負面效應引起了關注，如震驚世界的反應停事件、水俣病事件、tcdd污染以及多種化學物的致癌作用等等，使毒理學研究有了長足的進步，此後化學物中毒機理的研究也伴隨著生物學、化學與物理學的發展而廣泛展開，以至目前毒理學從不同領域、不同角度、不同深度形成了眾多的、交叉的毒理學分支學科。食品毒理學是現代毒理學的一門分支學科。
二、基本概念
1、毒理學：經典毒理學是研究化學物質的測定、事故、特性、效應和調節的中毒有害作用機理和保護作用的一門學問。主要研究內容是外源性化學物的有害作用及機理。現代毒理學是研究環境物理、化學和生物因素對生物體毒作用性質、量化機理和防治措施。
2、衛生毒理學(hygienictoxicology)：是從衛生學角度，利用毒理學的概念和方法，研究人類生產和生活可能接觸的環境因素（理化和生物因素）對機體的生物學作用，特別是毒性損害作用及其機理和防治措施的科學。為工業毒理學、環境毒理學、食品毒理學的統稱。也是毒理學的一個分支學科。
3、食品毒理學：應用毒理學方法研究食品中可能存在或混入的有毒、有害物質對人體健康的潛在危害及其作用機理的一門學科；包括急性食源性疾病以及具有長期效應的慢性食源性危害；涉及從食物的生產、加工、運輸、儲存及銷售的全過程的各個環節，食物生產的工業化和新技術的采用，以及對食物中有害因素的新認識。食品毒理學的研究方法包括：
①生物試驗采用各種哺乳動物、水生動物、植物、昆蟲、微生物等，但常用的仍是哺乳動物，如小鼠、大鼠、狗、家兔、豚鼠和猴等。可采用整體動物、離體的動物髒器、組織、細胞、亞細胞甚至dna進行。
②人群和現場調查,即采用流行病學和衛生學調查的方法，根據已有的動物實驗結果和環境因素如化學物的性質，選擇適當的指標，觀察生態環境變化和受試因素接觸人群的因果關系、劑量一反應關系。
4、毒物：在一定條件下，較小劑量就能夠對生物體產生損害作用或使生物體出現異常反應的外源化學物稱為毒物。食物中的毒物來源有：天然的或食品變質後產生的毒素等、環境污染物、農獸藥殘留、生物毒素、以及食品接觸所造成的污染。
5、外源化學物（xenobiotics）：是存在於外界環境中，而能被機體接觸並進入體內的化學物；它不是人體的組成成分，也不是人體所需的營養物質。近來，確切的概念應稱為“外來生物活性物質”。
6、毒性：是指外源化學物與機體接觸或進入體內的易感部位後，能引起損害作用的相對能力，或簡稱為損傷生物體的能力。也可簡述為外源化學物在一定條件下損傷生物體的能力。
7、“三致”作用：指致突變、致畸、致癌作用。
三、表示毒效應的常用指標
1、半數致死量(medianlethaldose，ld50)：較為簡單的定義是指引起一群受試對象50%個體死亡所需的劑量。因為ld50並不是實驗測得的某一劑量，而是根據不同劑量組而求得的數據。故精確的定義是指統計學上獲得的，預計引起動物半數死亡的單一劑量。ld50的單位為mg/kg體重，ld50的數值越小，表示毒物的毒性越強；反之，ld50數值越大，毒物的毒性越低。
毒理學最早用於評價急性毒性的指標就是死亡，因為死亡是各種化學物共同的、最嚴重的效應，它易於觀察，不需特殊的檢測設備。長期以來，急性致死毒性是比較、衡量毒性大小的公認方法。ld50在毒理中是最常用於表示化學物毒性分級的指標。因為劑量—反應關系的“s”型曲線在中段趨於直線，直線中點為50%，故ld50值最具有代表性。ld50值可受許多因素的影響，如動物種屬和品系、性別、接觸途徑等，因此，表示ld50時，應注明動物種系和接觸途徑。雌雄動物應分別計算，並應有95%可信限。
2、絕對致死劑量（absolutelethaldose，ld100）：指某實驗總體中引起一組受試動物全部死亡的最低劑量。
3、最小致死劑量（minimallethaldose，mld或mlc或ld01）：指某實驗總體的一組受試動物中僅引起個別動物死亡的劑量，其低一檔的劑量即不再引起動物死亡。
4、最大耐受劑量（maximaltolerancedose，mtd或ld0或lc0）：指某實驗總體的一組受試動物中不引起動物死亡的最大劑量。
5、最小有作用劑量(minimaleffectivedose)或稱阈劑量或阈濃度：是指在一定時間內，一種毒物按一定方式或途徑與機體接觸，能使某項靈敏的觀察指標開始出現異常變化或使機體開始出現損害作用所需的最低劑量，也稱中毒阈劑量。
6、最大無作用劑量(maximalno-effectivedose)：是指在一定時間內，一種外源化學物按一定方式或途徑與機體接觸，用最靈敏的實驗方法和觀察指標，未能觀察到任何對機體的損害作用的最高劑量，也稱為未觀察到損害作用的劑量。最大無作用劑量是根據亞慢性試驗的結果確定的，是評定毒物對機體損害作用的主要依據。
四、劑量、劑量—效應和劑量—反應關系
劑量：既可集體接觸化學物的量，或在實驗中給予機體受試物的量，又可指化學毒物被吸收的倆量或在體液和靶器官中的量。大小意味著生物體接觸毒物的多少，是決定毒物對機體造成損害的最主要的因素。
效應：即生物學效應，指機體在接觸一定劑量的化學物後引起的生物學改變。生物學效應一般具有強度性質，為量化效應或稱計量資料。例如，有神經性毒劑可抑制膽鹼酯酶，酶活性的高低則是以酶活性單位來表示的。效應用於敘述在群體中發生改變的強度時，往往用測定值的均數來表示。
反應：指接觸一定劑量的化學物後，表現出某種生物學效應並達到一定強度的個體在群體中所占的比例，生物學反應常以“陽性”、“陰性”並以“陽性率”等表示，為質化效應或稱計數資料。例如，將一定量的化學物給予一組實驗動物，引起50％的動物死亡，則死亡率為該化學物在此劑量下引起的反應。
“效應”僅涉及個體，即一個動物或一個人；而“反應”則涉及群體，如一組動物或一群人。效應可用一定計量單位來表示其強度；反應則以百分率或比值表示。
劑量-反應關系,是指不同劑量的毒物與其引起的質化效應發生率之間的關系。劑量-反應關系是毒理學的重要概念，如果某種毒物引起機體出現某種損害作用，一般就存在明確的劑量反應關系（過敏反應例外）。劑量反應關系可用曲線表示，不同毒物在不同條件下引起的反應類型是不同的。

第二節毒物在體內的生物轉運與生物轉化
一、毒物生物轉運及概念
外源化學物與機體接觸、吸收、分布和排洩的過程稱為生物轉運；外源化學物由機體接觸到入血液的過程稱為吸收；通過血流分散到全身組織細胞中為分布；在組織細胞中，外源化學物經各種酶系的催化，發生化學結構與物理性質的變化的這一過程稱為代謝。代謝產物和一部分未經代謝的母體化學物排除體外的過程為排洩。
外源化學物的吸收：一毒物的吸收途徑主要是胃腸道，呼吸道和皮膚，在毒理學實驗中有時也利用皮下注射，靜脈注射，肌肉注射和腹腔注射等方法使毒物被吸收。食品毒理學中，經消化道吸收是主要的途徑，小腸是主要吸收部位。
影響胃腸道吸收的因素
（1）外源化學物的性質一般說來，固體物質且在胃腸中溶解度較低者，吸收差；脂溶性物質較水溶性物質易被吸收；同一種固體物質，分散度越大，與胃腸道上皮細胞接觸面積越大，吸收越容易；解離狀態的物質不能借助簡單擴散透過胃腸粘膜而被吸收或吸收速度極慢。
（2）機體方面的影響胃腸蠕動情況、胃腸道充盈程度、胃腸道酸鹼度、胃腸道同時存在的食物和外源化學物、某些特殊生理狀況
外源化學物排洩
排洩是外源化學物及其代謝產物由機體向外轉運的過程，是機體物質代謝過程中最後一個重要環節。排洩的主要途徑是腎髒，隨尿排出；其次是經肝、膽通過消化道，隨糞便排出；揮發性化學物還可經呼吸道，隨呼出氣排出。
二、生物轉化
（一）基本概念：外源化學物通過不同途徑被吸收進入體內後，將發生一系列化學變化並形成一些分解產物或衍生物，此種過程稱為生物轉化或代謝。肝髒是機體內最重要的代謝器官，未經肝髒的生物轉化作用而直接分布至全身，對機體的損害作用相對較強。
外源化學物的生物轉化過程分兩項反應：
第一相反應主要包括氧化、還原和水解；
第二相反應主要為結合反應,結合反應指化學物經第一相反應形成的中間代謝產物與某些內源化學物的中間代謝產物相互結合的反應過程。
絕大多數外源化學物在第一相反應中無論發生氧化、還原或水解反應，最後必須進行結合反應排出體外。結合反應首先通過提供極性基團的結合劑或提供能量atp而被活化，然後由不同種類的轉移酶進行催化，將具有極性功能基團的結合劑轉移到外源化學物或將外源化學物轉移到結合劑形成結合產物。結合物一般將隨同尿液或膽汁由體內排洩。常見有葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、氨基酸化、谷胱甘肽化、甲基化。

第三節毒作用機制
一、直接損傷作用。如強酸或強鹼可直接造成細胞和皮膚粘膜的結構破壞，產生損傷作用。
二、受體配體的相互作用與立體選擇性作用，產生特征性生物學效應。
三、干擾易興奮細胞膜的功能。毒物可以多種方式干擾易興奮細胞膜的功能，例如，有些海產品毒素和蛤蚌毒素均可通過阻斷易興奮細胞膜上鈉通道而產生麻痺效應。
四、干擾細胞能量的產生。通過干擾碳水化合物的氧化作用以影響三磷酸腺苷（atp）的合成。例如，鐵在血紅蛋白中的化學性氧化作用，由於亞硝酸鹽形成了高鐵血紅蛋白而不能有效地與氧結合。
五、與生物大分子（蛋白質、核酸、脂質）結合。毒物與生物大分子相互作用主要方式有兩種，一種是可逆的，一種是不可逆的。如底物與酶的作用是可逆的，共價結合形成的加成物是不可逆的。
六、膜自由基損傷①膜脂質過氧化損害。②蛋白質的氧化損害。③dna的氧化損害。
七、細胞內鈣穩態失調。正常情況下，細胞內鈣穩態是由質膜ca2+轉位酶和細胞內鈣池系統共同操縱控制的。細胞損害時，這一操縱過程紊亂可導致ca2+內流增加，導致維持細胞結構和功能的重要大分子難以控制的破壞。
八、選擇性細胞死亡。這種毒性作用是相當特異的。例如，高劑量錳可引起腦部基底神經節多巴胺能細胞損傷，產生的神經症狀幾乎與帕金森氏病難以區分。在胎兒發育的某一階段給孕婦服用止吐藥物“反應停”，由於胚胎細胞毒性，使早期肢芽生成細胞丟失，而造成出生時嬰兒缺肢畸形。
九、體細胞非致死性遺傳改變。毒物和dna的共價結合也可以通過引發一系列變化而致癌。
十、影響細胞凋亡。凋亡是在細胞內外因素作用下激活細胞固有的dna編碼的自殺程序來完成的，又稱為程序性死亡。細胞凋亡是基因表達的結果，受細胞內外因素的調節，如果這一調控失衡，就會引起細胞增殖及死亡平衡障礙。細胞凋亡在多種疾病的發生中具有重要意義。例如，腫瘤的發生，病毒感染和愛滋病關系，組織的衰老和退行性病變以及免疫性疾病，病毒感染性疾病的發病機理都與凋亡有密切關系。如果受損傷的細胞不能正確啟動凋亡機制，就有可能導致腫瘤。
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